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政策法規

山東濟南非法經營疫苗系列案件涉案疫苗接種安全性和有效性風險評估報告

部門聯合調查組專家委員會(2016年4月13日)

作者: 佚名 來源: 國家食品藥品監督管理總局

       “山東濟南非法經營疫苗系列案件”披露后,引發社會高度關注,引起公眾、受種者和兒童家長對涉案疫苗安全性和有效性的擔憂??茖W嚴謹地分析涉案疫苗接種給受種者帶來的安全性風險和是否有效,為采取后續處置措施提供依據,保障受種者的健康,盡快恢復公眾接種疫苗的信心,是此次事件調查處置工作的重要內容。

  按照部門聯合調查組有關部署和工作要求,專家委員會查閱了涉案疫苗的熱穩定性資料,分析了全國和各省疫苗不良反應和疫苗針對疾病報告數據,赴涉案地區進行典型案例調研,分析了查扣涉案疫苗樣品檢驗結果,并就關鍵技術問題與國內相關領域權威專家和世界衛生組織專家進行深入研討,對接種涉案疫苗的安全性和有效性風險等進行了分析與研判,現將評估意見報告如下。

  一、基本情況

  目前我國每年兒童免費接種的第一類疫苗針對疾病覆蓋脊髓灰質炎、麻疹等12種疾病,兒童接種信息報告年均接種約4億劑次,由省、市、縣疾病預防控制機構通過冷鏈系統分發至預防接種單位。本次疫苗案件不涉及第一類疫苗。

  每年由受種者自費選擇的第二類疫苗針對26種疾病,覆蓋37種品類,每年報告接種的第二類疫苗約1億劑次,使用數量前五位的分別是狂犬病疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、流感疫苗、水痘疫苗和重組乙型肝炎疫苗。

  本次涉案的12種第二類疫苗,均為正規企業生產的合格產品。具體品種包括凍干人用狂犬病疫苗(狂犬病疫苗)、b型流感嗜血桿菌結合疫苗(Hib疫苗)、水痘減毒活疫苗(水痘疫苗)、乙型腦炎減毒活疫苗(乙腦減毒活疫苗)、凍干乙型腦炎滅活疫苗(乙腦滅活疫苗)、腮腺炎減毒活疫苗(腮腺炎疫苗)、口服輪狀病毒活疫苗(輪狀病毒疫苗)、脊髓灰質炎滅活疫苗(脊灰滅活疫苗)、重組乙型肝炎疫苗(乙肝疫苗)、A群C群腦膜炎球菌結合疫苗(AC群流腦結合疫苗)、ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗(ACYW135群流腦多糖疫苗)、甲型肝炎滅活疫苗(甲肝滅活疫苗)。這些疫苗中以兒童應用為主的包括Hib疫苗、水痘疫苗、乙腦減毒活疫苗、乙腦滅活疫苗、腮腺炎疫苗、輪狀病毒疫苗、脊灰滅活疫苗、乙肝疫苗、AC群流腦結合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗;成人和兒童均可接種的有甲肝滅活疫苗、乙肝疫苗;主要用于動物咬傷后接種的狂犬病疫苗。

  從案件調查信息看,本次涉案的疫苗流向山東等23個省份的部分基層接種單位。從查扣的涉案疫苗調查情況看,疫苗在龐氏母女經銷倉庫中未冷藏。2015年4月28日在案發現場被查扣的23000多支疫苗,現場溫度為14℃,有23支儲存時間超過4周,14000多支儲存時間在1周以內。

  專家委員會開展風險分析的依據主要基于疫苗的現有科學數據資料、我國疫苗生產檢定規程、查扣涉案疫苗的檢定結果、12種相關疫苗的生物學和理化屬性,及典型案例調查中受種者抗體檢測結果,同時結合了全國預防接種異常反應監測數據、疫苗針對疾病監測數據的分析結果。

  二、關于疫苗安全性的分析

  疫苗安全性關系到涉案疫苗對受種者健康是否產生了損害,受種者和社會公眾極其關注。專家委員會逐一對12種涉案疫苗的組成成分和熱穩定特性、全國及涉案省份疑似預防接種不良反應報告數據以及世界衛生組織資料、安全性檢驗數據進行了分析和研判。

 ?。ㄒ唬┮呙缣匦苑治?br />   疫苗包括滅活疫苗、基因工程表達疫苗以及減毒活疫苗。滅活疫苗和基因工程表達疫苗組成成分較為單一,主要為純化的蛋白質和多糖成分,具有較高的純度,較為穩定;減毒活疫苗為由弱毒的疫苗株組成。按照疫苗的組成成分和理化特性分析,在包裝完整的情況下,短期脫離冷鏈,不會產生毒性物質。世界衛生組織也多次指出,短期脫離冷鏈儲存的疫苗幾乎不會引起毒性反應。

 ?。ǘ┤珖蜕姘甘》蓊A防接種不良反應分析
  我國疑似預防接種異常反應(AEFI)監測系統是用于發現和甄別疫苗接種后發生異常事件信號的疫苗安全預警系統,該系統覆蓋全國各級各類預防接種單位、醫療衛生機構和疫苗生產經營企業。該監測系統覆蓋面廣、敏感度高,在我國疫苗安全保證體系中發揮著重要作用,作為國家疫苗監管體系的七個組成部分之一,2010年和2014年均通過了世界衛生組織的嚴格評估認證。
  2010~2015年的AEFI日常監測結果表明,各類疫苗的異常反應發生率平穩,低于世界衛生組織公布的可接受的發生率,未發現因疫苗質量問題引起的不良事件。此次事件發生后,專家委員會又對近五年監測數據及涉案相同種類疫苗逐一進行了深入分析。結果顯示,12種涉案疫苗在重點涉案省份和其他省份的異常反應發生率無差異,變化趨勢沒有異常。

 ?。ㄈ┎榭垡呙绲陌踩詸z驗
  中國食品藥品檢定研究院對查扣的涉案疫苗進行了安全性項目檢驗,即小鼠和豚鼠異常毒性試驗,截至目前未發現異常。
  基于上述證據,專家委員會經過綜合評估認為,接種涉案疫苗不會對受種者帶來常規不良反應以外的安全性風險。

  三、關于疫苗有效性的分析

  疫苗有效性問題是專家委員會關注的另一個重點問題,也是制定后續處置措施的關鍵依據。專家委員會通過對疫苗熱穩定性資料、涉案疫苗的檢定數據和疾病監測數據進行了分析和研判,并就每種涉案疫苗的熱穩定性、環境溫度暴露對疫苗有效性的影響等問題,與相關權威專家進行了深入研討。

 ?。ㄒ唬┮呙绲臒岱€定性分析
  疫苗作為生物制品,對溫度是敏感的,需要在冷鏈條件下儲存和運輸,以最大限度地延長和保證疫苗的有效性。疫苗的熱穩定性是疫苗研發、制備和檢定的關鍵指標。在疫苗研發、制備過程中,采用添加保護劑、凍干工藝等措施,以提高其穩定性,保護疫苗效力。
  疫苗的熱穩定性在生產和檢定過程中,得到了有效保障。為了最大限度地保證疫苗在實際儲運和使用環境中的穩定性,疫苗產品審批時都進行了嚴格的長期穩定性試驗,一般要求依據其實測穩定性時間減少6個月來確定產品的有效期。對熱相對敏感的疫苗,在每批疫苗出廠前均需進行37℃高溫1至4周不等的熱加速穩定性試驗(也稱“挑戰性試驗”),通過檢測后才能上市銷售。我國還實行疫苗批簽發制度,在每批疫苗出廠前都必須經過國家監管部門指定的法定檢驗機構進行檢驗,對企業的生產、質控、檢驗等過程和結果進行審核,合格并發放批簽發合格證書后方可出廠。
  由于不同疫苗的類別、成分、制備工藝和劑型等差異,每種疫苗對溫度的敏感性也有所不同。依據世界衛生組織有關技術指南和中國藥典,按照疫苗的熱穩定性特征,將本次涉案的12種疫苗分為兩類:
  乙肝疫苗、Hib疫苗、AC群流腦結合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、甲肝滅活疫苗、乙腦滅活疫苗和狂犬病疫苗等7種疫苗對熱較穩定,在室溫條件下可保持穩定數月。
  腮腺炎疫苗、乙腦減毒活疫苗、輪狀病毒疫苗、水痘疫苗和脊灰滅活疫苗等5種疫苗,對熱相對敏感,在室溫條件下可保持穩定1至4周。
  專家委員會調閱分析了國家藥品審評中心相關疫苗注冊時的穩定性資料,結果顯示相關疫苗均按要求進行嚴格的加速熱穩定試驗,其中乙肝疫苗、Hib疫苗、AC群流腦結合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、甲肝滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、狂犬病疫苗等7種疫苗在37℃下1個月或6個月內效力及相關指標保持穩定,具有較好的熱穩定性,與世界衛生組織指南一致。

 ?。ǘ┎榭凵姘敢呙鐧z定結果
  2016年3月21日,中國食品藥品檢定研究院對涉案查封的12種27個批號的疫苗進行與效力有關的實驗室檢驗?,F已完成8種(12批)疫苗的實驗室檢測,包括腮腺炎疫苗、水痘疫苗、脊灰滅活疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、乙肝疫苗、甲肝滅活疫苗、輪狀病毒疫苗和乙腦減毒活疫苗。其中檢測時尚在有效期內的疫苗2批(甲肝滅活疫苗和腮腺炎疫苗各1批),其他10批疫苗檢測時已超過有效期1至8個月。所有已完成的檢測結果達到質量要求。結果提示,較短時間脫離冷鏈的查扣涉案疫苗的有效性未受到明顯影響。

 ?。ㄈ┮呙玑槍膊”O測結果分析
  本次涉案的12種疫苗共涉及10種疾病,其中7種為法定報告傳染病。通過分析發現,全國范圍脊髓灰質炎自1994年以來保持無本土病例,甲型病毒性肝炎(甲肝)、乙型病毒性肝炎(乙肝)、流行性乙型腦炎(乙腦)、流行性腦脊髓膜炎(流腦)、狂犬病等自2005年以來呈持續下降趨勢,流行性腮腺炎(腮腺炎)整體保持平穩。
  通過分析2005年以來甲肝等6種法定傳染病在重點涉案省份和其他省份的年發病率情況,相關疾病的變化趨勢基本一致,未出現異常情況。
  通過對涉案疫苗針對疾病在全國和涉案省份的發病情況分析認為,未出現異常發病增高情況,預防接種的適齡兒童整體發病水平呈平穩或下降趨勢。

  四、典型案例調查

  為了對涉案疫苗流入地區的風險進行進一步評估,專家委員會根據目前掌握的線索,在山東省開展了典型案例調查。通過數據分析,沒有發現疫苗針對疾病發病率增高的情況,疫苗接種后異常反應發生率處于正常水平。個案調查沒有發現接種疫苗后未產生保護效果的現象,例如2014年某縣發生一起狂犬(后證實病毒陽性)咬傷16人事件,均按照規范要求進行傷口處理、接種狂犬免疫球蛋白和狂犬病疫苗保護,16人均未發病。專家委員會還在山東省采集了涉案狂犬病疫苗和非涉案疫苗受種者的血清標本,經中國食品藥品檢定研究院檢測,兩組人群的抗體水平一致,均達到保護水平。

  五、評估結論

  調查顯示,涉案疫苗屬于正規廠家生產的合格疫苗。在有效期內使用。在儲運環節有脫離冷鏈的情況。專家委員會綜合分析了疫苗的熱穩定性特征、查扣涉案疫苗的檢定結果、預防接種不良反應監測及傳染病疫情數據和現場調查等情況,認為:基于數據分析和實驗室檢測結果,接種了涉案疫苗不會對受種者帶來常規不良反應以外的安全性風險,沒有發現涉案疫苗有效性下降的情況發生。

 

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